Re-evolucionando la Radioterapia 5/5 (1)

¿Podría una combinación inteligente de citostáticos y radiación ofrecer una mayor precisión de la radioterapia a nuevos niveles? Marcel Verheij cree que sí, pero puede tener dificultades para demostrarlo.

A mediados de los años 80, la radioterapia parecía condenada. La quimioterapia fue en ascenso, las terapias dirigidas estaban empezando a aparecer y en la cara de la nueva innovación en radioterapia aparecía un enfoque cada vez más colateral contra el cáncer, el equivalente, de acuerdo con Marcel Verheij, a disparar con un cañón a una hormiga. “Francamente, mucha gente pensó que la radioterapia estaba acabada“

Luego vino la revolución digital, las sofisticadas técnicas de imagen, de planificación y verificación que se integraron en la radioterapia para que la radiación pudiera ser dirigida con una precisión sin precedentes. La radioterapia se convirtió en algo preciso, medible y con menor riesgo. Hoy en día entre 50 y 60 por ciento de los pacientes de cáncer reciben radioterapia. La mitad de los que se curan de cáncer han sido tratados con radiación. 

Pero de alguna manera el mundo nunca ha notado que una revolución como tal hubiera tenido lugar. Y Marcel Verheij, Presidente del Departamento de Radioterapia del Instituto del Cáncer de Holanda (NKI) y profesor de radioterapia traslacional en la Universidad VU de Ámsterdam, es uno de los miles de radioncólogos que nos deja perplejos. ¿Por qué la Oncología Médica y los citostáticos o medicamentos nuevos reciben toda la atención en los medios de comunicación e incluso en la facultad de Medicina cuando la contribución de la radioterapia para salvar vidas y mejorar la calidad de vida es mucho mayor? 

Nos reunimos en su oficina en el NKI (conocido como el Hospital Antoni van Leeuwenhoek), un centro integral del cáncer que combina un moderno hospital y laboratorio dedicado el estado del arte en investigación actual. Verheij acaba de dar una charla y visita a los estudiantes de ciencias y él nos comenta que cada vez que se encuentra con los estudiantes se da cuenta de lo subexpuesta que está su especialidad en las universidades.

Luego les muestra el equipamiento, el software que delinea los tumores y compensa su movimiento, la TAC y la orientación de las imágenes, las representaciones en 3D de los tumores y los haces de radiación que se cruzan en ellos, y él sabe que puede mantener un atractivo especial a esta generación tecnológicamente inteligente. “Ellos están en el borde de sus asientos”, dice.

“Yo muestro las diferencias de lo que puede lograrse con la tecnología moderna en comparación a cuando empecé a principios de 1990, cuando se delineaba un tumor a nivel bidimensional con una imagen de rayos con un lápiz rojo. En esos días no podíamos prever las altas dosis individuales de radiación que ahora podemos dar con técnicas específicas, como la radioterapia estereotáctica ablativa. Si seguimos a ese ritmo de desarrollo, no hay límite “.

Su diversión gira en torno a su propio interés particular, los usos innovadores de la radioterapia en combinación con medicamentos contra el cáncer. Como las limitaciones de una cultura con monoterapia han sido cada vez más evidentes para el mundo del cáncer, la radioterapia ha encontrado su lugar en combinación con otras terapias. Primero fue la quimioterapia. A finales de 1980, se demostró en el cáncer de pulmón que el cisplatino diario era más eficaz en combinación con la radioterapia, ya que aumentaba el efecto local de la radiación, incluso cuando se utilizaba en dosis bajas, menos tóxicas,. “Hoy en día no hay casi ningún tumor sólido en un ambiente curativo que no reciba una combinación de quimioterapia y radioterapia”, dice Verheij.

Durante 20 años, Verheij ha estado derribando fronteras en este campo. Su programa de investigación traslacional en el NKI descubre nuevas formas de utilización de agentes dirigidos a dosis menos tóxicas pero biológicamente activas para hacer que las células de cáncer sean mucho más vulnerables a un tratamiento de radiación.

Por ejemplo, él tiene la esperanza de que el uso de alquilo-fosfolípidos sintéticos en combinación con radioterapia den lugar a una estrategia de tratamiento muy eficaz para los pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña. Su trabajo con los lípidos sintéticos ha progresado durante más de 12 años, a partir de estudios de líneas celulares, a través de estudios en animales en fase I (estudios que demuestran la seguridad de un compuesto y su pauta de administración) y ahora los estudios en fase II (estudian la eficacia del compuesto y la relación dosis-respuesta).

También está la realización de estudios preclínicos sobre el uso similar de ligandos del receptor de muerte celular, pequeños inhibidores moleculares de bcl-2 y los inhibidores de PARP en combinación con la radiación. Esto último es particularmente interesante: “Se crea el daño del ADN solamente en el lugar donde usted lo quiere, es decir, el tumor y la metástasis. La combinación de este daño en el ADN infligido localmente con un fármaco que interfiere con su reparación, tal como un inhibidor de la PARP, crea un efecto específico sobre el tumor, lo que permite un aumento de la acción terapéutica. Estamos evaluando este concepto en tres diferentes grupos de pacientes”.

Y sin embargo, por la trayectoria estelar de toda la radioterapia, Verheij sabe que podría haber avanzado más rápido. No es sólo el problema de la falta de reconocimiento y de perfil terapéutico. Es el reto de mantener la investigación y la innovación al mismo ritmo que en Oncología Médica, donde las estructuras de investigación son más claras y con mejores recursos.

El hecho de que no haya muchos profesores de investigación en radioterapia traslacional dice mucho en sí mismo. Verheij asumió la cátedra en 2004, y se convirtió en Presidente del Departamento de Radioterapia en el NKI en 2007, pero mucho antes, su residencia comenzó en 1993, era un principio en el instituto para vincular a los médicos e investigadores básicos y asegurar que unos entienden la lengua del otro. Hoy en día, con Verheij a la cabeza, se delinean claramente el maridaje de los clínicos de radioterapia con los investigadores, y de los 22 radioncólogos que trabajan en el instituto, siete combinan sus actividades clínicas con la investigación. “A menos que los investigadores sepan la importancia de sus descubrimientos para los pacientes de forma individual, lo que están haciendo sigue siendo un hobby”, dice.

Pero incluso en este entorno privilegiado, encontrar el tiempo y los recursos para la investigación de la radioterapia no es tarea fácil. “Es un tiempo muy caro, pero si quieres hacer investigación seria en radioterapia traslacional, es necesario invertir en las personas para que puedan ir físicamente al laboratorio, tener su propio escritorio, ser parte de las discusiones de laboratorio y no siempre tener su buscapersonas encendido.  Es más fácil decirlo que hacerlo “.

Otro de los retos de la radioterapia traslacional es el tiempo que actualmente se necesita para desarrollar nuevos tratamientos. El progreso de los estudios de líneas celulares trasladados a la clínica en la actualidad lleva por lo menos diez años. Para acelerar el paso de la pre-clínica a la clínica, ha sido una prioridad en la NKI invertir en modelos de ratones modificados genéticamente para imitar los cánceres humanos, y el desarrollo de técnicas de radiación guiada por imagen específicamente para los animales. Verheij también le gustaría ver un mayor énfasis en la identificación de biomarcadores potentes, por lo que los nuevos tratamientos sólo se prueban en aquellos pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de ellos, por lo que se acelerarían más las pruebas.

Pero hay otro problema más sorprendente frente a la investigación: la falta de el interés de la industria farmacéutica. Históricamente, las empresas farmacéuticas no se han sido interesado en sus medicamentos que se utilizan en combinación con la radioterapia particularmente, dice Verheij. Por eso, conseguir recursos para el suministro en ensayos ha sido difícil y las oportunidades para desarrollar terapias en combinación altamente eficaces se han perdido.

“Dependemos de las compañías farmacéuticas que hagan sus productos asequibles para los ensayos. Pero las empresas se centran principalmente en compuestos que se administran a los pacientes durante períodos prolongados, mientras que nosotros sólo necesitamos la droga durante períodos relativamente cortos mientras dura la radioterapia. Y a diferencia de los oncólogos médicos, no queremos utilizar la dosis más alta tolerada, sólo una dosis más baja, biológicamente efectiva que hace que la célula sea más radiosensible. Así que tenemos que convencer tanto a las empresas farmacéuticas como a los oncólogos médicos que este es un enfoque diferente al que ellos están acostumbrados. Desde un punto de vista comercial, la adición del fármaco por un período limitado de tiempo, por supuesto, es menos interesante, pero el beneficio del paciente puede ser significativo”.

Afortunadamente, dice Verheij, algunas empresas farmacéuticas están empezando a ver la luz. Sus conversaciones con compañías farmacéuticas como Astra Zeneca y Merck Serono han dado lugar a la creación de los grupos de expertos en radioterapia que colaboran con los radioncólogos sobre posibles ensayos que evalúen sus compuestos como radiosensibilizadores en una fase anterior de desarrollo. Sin este tipo de iniciativas, advierte Verheij, algunos fármacos de enorme potencial, como los inhibidores de PARP se pueden perder. “Las empresas pondrán a prueba sus compuestos como agentes únicos, y algunos de ellos van a fracasar debido a su toxicidad. Pero nunca sabríamos si a una dosis más baja si se utiliza como un radiosensibilizador podría haber sido una droga maravillosa.

Una vez que un medicamento ha sido descartado por ser demasiado tóxico, es casi imposible conseguirlo de nuevo en el orden del día. “Esa falta de entendimiento sobre el potencial que tiene la radioterapia es sintomático del perfil público bajo que se tiene de la radioterapia frente a la oncología médica”. “Los oncólogos médicos tienen relaciones muy estrechas con las empresas farmacéuticas, que ellos necesitan, por supuesto, porque hay una línea de nuevos medicamentos que necesitan ser probados en la clínica. Todos estos agentes llegan al mercado increíblemente rápido, algo muy emocionante para los medios de comunicación. Pero, por otro lado, nosotros tenemos unas máquinas esenciales de tratamiento, los aceleradores lineales. Los usamos desde hace 12 años con actualizaciones de software, y hay tal vez sólo hay dos o tres empresas que los venden, por lo que las noticias acerca de la radioterapia es casi por definición menor. No importa cuánto nos esforcemos, no es fácil interesar a los periodistas en nuevos desarrollos. Es mucho más fácil para un oncólogo médico decir “Tenemos la bala de plata.”

Él se enorgullece de cumplir con estos desafíos a nivel local en el NKI, en particular, con la creación de las infraestructuras y de personal adecuado para la investigación traslacional, esperando que tengan un impacto más amplio, estableciendo un modelo que cuente con el seguimiento de los demás especialistas (incluyendo oncólogos médicos). Él está en estrecho contacto con otros centros europeos también activos en radioterapia traslacional, como el Instituto Gustave Roussy de París. Él también está asesorando en la creación del mayor centro integral del cáncer en los Países Bajos que, poniendo en común la experiencia y los recursos del Hospital Antoni van Leeuwenhoek y los departamentos oncológicos del Centro Médico de Utrecht, que reflejarán el enfoque multidisciplinario y centrado en la investigación.

“Lo que he aprendido a lo largo de mi carrera es que es importante invertir en la gente que te rodea. No se puede hacer el trabajo por tu cuenta. Hay que motivar a los demás a seguir la misma trayectoria”

Nada de este trabajo innovador hubiera sucedido si en los tres años de su residencia, en 1996, Verheij no le hubieran otorgado una beca de investigación de dos años de la Sociedad del Cáncer de los Países Bajos en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. Fue allí donde él investigó en su doctorado el daño endotelial como motor de la lesión por radiación en el riñón, pero su efecto fue mucho más profundo que eso.

“El interés por la apoptosis (muerte celular programada) estaba en auge, y había un grupo liderado por Zvi Fuks en el Memorial para hacer investigación muy emocionante “, dice. “Tengo mi oportunidad de hacer investigación básica viendo la forma en que la célula tumoral muere por radiación, y me dio una idea de cómo podríamos aprovechar ese conocimiento. ¿Podríamos añadir agentes para influir en la sensibilidad de las células a someterse a ese tipo de muerte celular? Traté de hablar el mismo idioma que los investigadores. Esto fue realmente muy importante para seguir la próxima etapa de mi carrera”

A su regreso a Ámsterdam, presentó una beca de investigación centrado en esta área y ahí es donde se ha centrado desde entonces. Las lecciones que aprendió en el Memorial sobre investigación traslacional y sobre la forma de estructurar los programas de investigación dentro de un hospital dieron forma a sus planes en el NKI.

Si el rumbo de su carrera suena a limpio, la llegada de Verheij a la Oncología Radioterápica en primer lugar no fue de ninguna manera sencillo. En pocas palabras, se fue de la abogacía, a la medicina, al ejército, a la hematología, a la radiación, al cáncer.

Él estaba intelectualmente intrigado en por qué hay personas que enferman desde una edad temprana, pero no fue capaz de entrar en la facultad de Medicina en su primer intento debido a la escasez de plazas (un sistema aleatorio decide quién entra en contacto con los cursos más populares en los Países Bajos). Así que estudió derecho durante un año, hasta que obtuvo número en la facultad de medicina en la Universidad de Leiden en 1981. El interés en la ética médica y en la ley se ha mantenido, durante muchos años se vio involucrado en los comités de ética de la NKI: “Me gusta mirar el panorama general: si tiene que tomar decisiones en los sistemas de salud debido a los recursos limitados, ¿en qué basan su elección?”

Consideró a la oftalmología como especialidad, pero su educación médica fue interrumpida a los 19 años por el servicio militar obligatorio de un año y medio. Afortunadamente encontró trabajo en el centro militar de transfusión de sangre, la única posición en la que el servicio militar podría combinarse con la investigación, el estudio de la coagulación de la sangre.Dice Verheij, que sus años en el ejército no fueron en vano. Aprendió acerca de la investigación y de lo que era trabajar en un laboratorio. Él tomó una gran cantidad de muestras de sangre, vi un montón de soldados desmayarse y él sólo tuvo que usar un uniforme de una vez a la semana.

Lo que llevó a que cuando su servicio militar había terminado participara en un estudio del NKI para investigar el efecto de la radiación sobre los vasos sanguíneos, pues querían un estudiante de doctorado, con experiencia en coagulación de la sangre. Y como su interés por la radiación creció, le llevó a un puesto de trabajo en el departamento de radioterapia.

Hoy día los horizontes de Verheij se siguen ampliando. Como ex miembro de la Junta de la ESTRO (Sociedad Europea de Oncología Radioterápica) es consciente de la preocupación de las diferencias internacionales en la calidad de la radioterapia y está decidido a poner a trabajar a ESTRO a llevar adelante cambios visibles y estimular mejoras. El amplio programa de enseñanza de la ESTRO es accesible a todo el mundo y él cree que es fundamental para seguir unos estándares y difundir conocimientos.

En la investigación en radioterapia, él cree que es necesario que haya más colaboración e intercambio de experiencia entre los centros de toda Europa. “El cambio práctico es difícil de lograr en un solo centro, pues sólo te dan un progreso real si la investigación se lleva a cabo a través de grandes consorcios, combinando la experiencia de diferentes centros”. Esto tiene que ocurrir antes de colaboraciones en ensayos, de modo que, por ejemplo, los centros especializados en modelos preclínicos puedan intercambiar conocimientos con los que se especializan en proteómica o en genómica y pueden redactar propuestas de ensayos a partir de cero una vez que las relaciones están bien establecidas. “Es necesario establecer afinidad entre centros.” 

Para que el trabajo en este tipo de colaboración europea tenga una calidad validada dentro de la radioterapia, se precisa una armonía que garantice que cada centro está trabajando de acuerdo con los mismos protocolos y la misma terminología. Las organizaciones profesionales nacionales de radioterapia en muchos países, como en los Países Bajos, ya se está definiendo la calidad, pero el esfuerzo tiene que ser para toda Europa. “El aumento de la calidad no es necesariamente una cuestión de invertir en centros, sino que se trata de hacer visibles las diferencias”, dice.

Hay, reconoce, variaciones masivas en el equipamiento de radioterapia en toda Europa. Pero el mayor desafío internacional frente a la especialidad es la creación de lo que Verheij llama “masa crítica” en los departamentos de radioterapia, la garantía de que el personal tiene la experiencia y los conocimientos para aumentar la calidad. Esto implica, inevitablemente, las políticas nacionales de centralización, como se han aplicado en los Países Bajos. 

A partir de finales de los 90 en adelante, el programa nacional para aumentar la capacidad de la radioterapia en los Países Bajos se ha traducido en un crecimiento anual nacional de equipos y de personal en un 3,5-4%, pero el número de centros de radioterapia se ha mantenido en 21. El propio centro NKI de Verheij ahora ytaya más de 5.000 pacientes nuevos cada año. Actualmente cuenta con 12 aceleradores lineales, siete equipados con TAC de haz cónico (Cone beam CT) para radioterapia con imagen guiada (IGRT) (un sistema que en su unidad fue instrumento de desarrollo). “Hay una estrecha relación entre el volumen de pacientes y la calidad. En cirugía, se ha llegado al consenso de que si un hospital cae por debajo de un nivel crítico de procedimientos quirúrgicos realizados, no debe ofrecer ese tipo de intervenciones, y creo que lo mismo tiene que ser así en radioterapia. A mayor experiencia de los radioncólogos en un tipo específico de cáncer mejor será la calidad. Tomará su tiempo llegar hasta la calidad centralizada, tiene que ser planeada cuidadosamente para que no reducir el acceso del paciente. Pero en última instancia, creo que nuestra profesión no puede prescindir de intentos similares para aumentar la masa crítica y demuestran que existe una relación entre el volumen de pacientes y la calidad. “

Verheij es consciente de que él habla desde una posición privilegiada. Cuando le pregunto lo que son sus prioridades inmediatas, él habla de la introducción de la terapia con protones, una radioterapia muy focalizada usando protones en lugar de rayos X para el tratamiento de cánceres con un menor riesgo de dañar tejido circundante. En una colaboración con los departamentos de radioterapia del Centro Médico de la Universidad VU y el Centro Médico Académico en Amsterdam, que está planeando instalación deuna unidad de protones líder de los Países Bajos, y señala el sitio donde se construirá a las afueras de su ventana de la oficina.

Es un mundo fuera de los departamentos del hospital que luchan para satisfacer la demanda con una o dos aceleradores lineales envejecidos, o dibujar una línea roja alrededor de una borrosa visión de rayos x. Pero entonces Verheij cree que el progreso se debe a que hay líderes, innovadores y centros de excelencia proporcionando modelos a seguir por todos. Si no hubiera tenido la oportunidad de inspirarse en las estructuras de medicina traslacional integrados en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, cuando él era un médico residente, él nunca habría llegado a ser jefe del estado del arte en su departamento en Amsterdam, estableciendo una agenda para los demás.

“Yo lo llamo mirando en la cocina de alguien más”, dice. “Animo a todos mis estudiantes a hacerlo. Es una inversión sustancial de futuro “.

Traducción libre del artículo de Cancer World “Marcel Verheij: Revolutionising radiotherapy”